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Salute e farmaci
CANCRO, SPERIMENTAZIONE ANIMALE E FALLIMENTO DELLA RICERCA: ORA SI PROVA AD UMANIZZARE IL TOPO
26/04/2015 11:35:00
I ricercatori possono testare terapie anti-cancro in un ambiente molto più simile a quello trovato nei pazienti reali

di Cinzia Marchegiani

Se qualcuno aveva ancora qualche dubbio di come la sperimentazione animale non sia predittiva, per testare e studiare il cancro e le attività farmacologiche in questi piccoli animali lo dimostrerebbe il cambio di rotta di alcuni ricercatori negli Usa.

I tumori umani cresciuti in modelli di topo sono stati a lungo utilizzati per testare terapie anti-cancro promettenti. Tuttavia, quando un tumore umano viene trapiantato in un topo, il sistema immunitario del topo deve essere abbattuto in modo che non attacchi il tessuto tumorale impiantato, permettendo così il tumore di crescere. Uno studio dell'Università del Colorado Cancer Center pubblicato sulla rivista Oncogene descrive un nuovo modello, XactMice, in cui le cellule staminali del sangue umano sono usati per coltivare un sistema immunitario "umanizzato" del topo prima del trapianto del tumore.

Ora, con un sistema immunitario simile a quello umano si può interagire con un tumore, i ricercatori possono testare terapie anti-cancro in un ambiente molto più simile a quello trovato nei pazienti reali. Il nuovo modello può essere particolarmente importante per testare terapie a base di immunologia, che tentano di reclutare il sistema immunitario a colpire i tessuti tumorali.

Antonio Jimeno, MD, PhD, autore e direttore della University of Colorado School of Head and Neck Cancer Research Program Clinical Medicine dichiara: "Una delle ragioni che le terapie immunitarie anti-cancro terapie sono stati difficili da sviluppare è che forse non abbiamo avuto i modelli adeguati. Ora abbiamo un modello che consenta alcuni di questi studi". Il lavoro è stato eseguito in collaborazione con il Centro di Medicina Rigenerativa Gates di cui il Dr. Jimeno è un membro di facoltà.
"Abbiamo essenzialmente fatto un trapianto di midollo osseo su quei topi", ha detto il dottor Yosef Refaeli, co-autore corrispondente su questo lavoro e docente presso il Dipartimento di Dermatologia e Gates Center. I topi sono stati trattati con radiazioni di abbattere il sistema sanguigno esistente e quindi le cellule staminali umane da cordone ombelicale umano sono state introdotte per far ricrescere il sistema sanguigno, con elementi del sistema immunitario umano. "Dopo un paio di mesi, i topi divenne chimere - con le cellule del sangue umano e quindi il sistema immunitario umano," afferma Refaeli.
Un protocollo che mira a migliorare i modelli umanizzati da pazienti umani sta attualmente reclutando pazienti al CU Cancer Center. In primo luogo, i piccoli campioni di tumore saranno presi da melanoma e anche la testa e malati di cancro del collo. Cellule staminali del sangue di questi pazienti saranno utilizzati per "umanizzare" i topi, e poi i tumori dei pazienti saranno coltivate su topi abbinati con i loro sistemi immunitari. I topi sarà poi trattata con terapie anti-cancro, ei risultati saranno confrontati con risultati nei pazienti umani.
Jimeno afferma: "Questo potrebbe essere un modello migliore per diverse aree del cancro (e non il cancro) la ricerca, e dal momento che ogni topo offre un sacco di informazioni, saremo in grado di fare di più con meno topi".
Gli stessi autori confermano come la risposta alle chemioterapie tradizionali dipende da fattori di accoglienza e non solo su ciò che accade all'interno della cellula tumorale :”Oltre a un sistema immunitario umanizzato, il nostro modello permette tumori-paziente derivati di sviluppare in modo molto più simile a quella umana ambiente, nel complesso. Ad esempio, questa sarà una valida piattaforma per comprendere le basi della risposta alle terapie immunitarie e trovare modi migliori per dare il farmaco giusto al paziente giusto al momento giusto. "
Eppure la stessa farmacologia indica come sono evidenti i limiti delle prove pre-cliniche (cioè sugli animali) poiché l’estrapolazione dei dati di tossicità dagli animali all’uomo non è completamente attendibile ( Dixon 1908; Jelovsek, 1989) e per ragioni statistiche, un effetto avverso che si presenta è difficilmente rilevabile, proprio come nella sperimentazione clinica. Queste alcune deduzioni dalla farmacologia:

LA BEFFA DELLA CHEMIOTERAPIA: TERAPIA DEL CANCRO E SISTEMA IMMUNE: Sebbene la manipolazione della risposta immune dell’ospite in modelli tumorali animali abbia prodotto a volte risultati terapeutici impressionanti, i tentativi di estendere questi risultati a tumori umani sono generalmente deludenti.

RESISTENZA AI FARMACI, LA VERA ARMA E’ LA PREVENZIONE Molti pazienti sottoposti a chemioterapia non sono responsivi dall’esordio della malattia; i loro tumori sono resistenti agli agenti terapeutici comunemente disponibili. Altri pazienti possono rispondere inizialmente, ma in seguito vi è la ripresa della malattia. La spiegazione, che ben conoscono i medici e ricercatori, si comprendo conoscendo come le popolazioni di queste cellule impazzite si comportano. Infatti la popolazione delle cellule dei tumori diventa progressivamente eterogenea in funzione della crescita tumorale e dell’accrescimento del numero delle mutazioni che sono quelli resistenti ai farmaci. Per questo il fallimento della chemioterapia viene sostituito con più vigore con la prevenzione, poiché i tumori più piccoli sono genera mete più guaribili di quelli più grandi a causa dell’accresciuta probabilità di mutazioni farmaco-resistenti nei tumori più grandi.

LA CHEMIOTERAPIA, MANCANZA DI TOSSICITA’ SELETTIVA, LA SUA SCONFITTA: la maggior parte dei farmaci utilizzati hanno un indice terapeutico che si avvicina all’unità, i quanto esercitano effetti tossici su tessuti normali e tumorali perfino a dosaggi ottimali. Questa mancanza selettiva costituisce il maggior fattore limitante della chemioterapia dei tumori. I tessuti normali proliferano rapidamente, come il midollo osseo, gli epiteli del tratto gastrointestinale e i follicoli piliferi, sono i siti iù importanti di tossicità acuta cronica e tipo cumulativo.

CHEMIOTERAPICI E PROPRIETA’ CANCEROGENE: ricerche pre-cliniche mostrano che gli agenti alchilanti, le antracicicline e la procarbzina sono mutageni e cancerogeni. Vi è evidenza che i pazienti trattati con questi composti presentano un0aumentata incidenza si secondari tumori e la combinazione di radioterapia e chemioterapia con agenti alchilanti aumenta sostanzialmente il rischio di contrarre leucemia acuta mielocitica.

Importanti dichiarazioni sulla illogicità di questo tipo di sperimentazioni pre-cliniche sull’animale:
Dr.ssa Azra Raza, Dirigente del prestigioso Mds Center della Columbia University di New York, U.S.A., dove si studiano le rare sindromi mielodisplastiche, che possono degenerare in leucemia acuta, e Docente universitaria di Medicina, vincitrice nel 2012 del premio Hope Award for Cancer Research:” il cancro colpirà un uomo su due ed una donna su tre, dunque non stiamo esattamente vincendo la guerra contro questa malattia. Sono stati fatti consistenti progressi nella comprensione della biologia del cancro, ma le possibilità di cura non hanno tenuto il passo con la comprensione biologica. Una delle ragioni è che quei sistemi per sviluppare farmaci contro il cancro sono essenzialmente falliti, come la sperimentazione animale. Possiamo e dobbiamo fare di meglio. Sono su questo palco oggi a causa di un topo. All'inizio di quest'anno ho fatto notare che una delle ragioni per cui non stiamo sviluppando in tempo nuove terapie per il cancro è che ci stiamo basando troppo sui modelli animali. Ho ricevuto lettere d'odio da allora, ma il punto della questione è che abbiamo curato la leucemia mieloide acuta nei topi nel 1977 ed oggi negli umani stiamo usando quegli stessi farmaci con risultati assolutamente terribili. Dobbiamo smettere di studiare i topi, perchè sono essenzialmente inutili, e dobbiamo iniziare a studiare cellule umane fresche.''

Prof. Robert Weinberg, Professore di biologia al ''MIT'' - Massachusetts Institute of Technology - una delle più importanti Università e centri di ricerca al mondo, con sede a Cambridge, nel Massachusetts, U.S.A. , e vincitore della Medaglia Nazionale per la Scienza grazie alla sua scoperta del primo oncogene umano e del primo gene soppressore del tumore:''Uno dei modelli sperimentali del cancro umano più frequentemente usato è prendere cellule tumorali umane che vengono messe in coltura su una piastra di petri, metterle in un topo, un topo immunocompromesso, permettere ad esse di formare un tumore, e quindi esporre lo xenotrapianto che ne risulta a vari tipi di medicinali che potrebbero essere utili nella cura delle persone. Questi sono chiamati modelli preclinici. Ed è ben noto da più di un decennio, forse da vent’anni, che molti di questi modelli preclinici del cancro umano hanno pochissimo potere predittivo in termini della risposta degli esseri umani, cioè dei veri tumori umani nei pazienti. Malgrado le somiglianze genetiche e del sistema degli organi tra un topo nudo e un uomo in camice bianco, le due specie hanno differenze chiave in fisiologia, architettura dei tessuti, tempi del metabolismo, funzione del sistema immunitario, sistema di segnalazione molecolare eccetera. Quindi i tumori che sorgono in ognuno, per uno stesso valore dell’interruttore genetico, sono vastamente diversi. Un problema fondamentale che dev’essere risolto nell’intero sforzo della ricerca sul cancro, in termini di terapie, è che i modelli preclinici del cancro umano, in gran parte, sono del tutto inadeguati. Sebbene le industrie farmaceutiche riconoscano con chiarezza il problema, non vi hanno però rimediato. E sarebbe meglio che lo facessero, se non altro perché ogni anno le industrie farmaceutiche sprecano centinaia di milioni di dollari usando questi modelli.''

Il dato inquietante che emerge è come la chemioterapia fornisca per molte forme di neoplasie disseminate una "terapia palliativa" più che capace di portare a guarigione definitiva, a un’eliminazione temporanea dei segni e dei sintomi di malattia ed un prolungamento di vita, senza però specificare la sua qualità.
La prevenzione rappresenta attualmente l’unica strada per poter ottenere strategie vittoriose contro questo male che ad oggi ha solo protocolli, più delle volte con gravi effetti collaterali (resistenza agli agenti terapeutici, effetti tossici, collaterali, ricordando che sugli animali vengono eseguiti test di cancerogenicità dei chemioterapici antiblastici a dimostrazione che sono essi stessi agenti cancerogeni e responsabili delle neoplasie secondarie). E l’alimentazione rappresenta quindi un ruolo primario nella prevenzione della patogenesi del cancro, ma anche curativo.

Ma allora cosa serve questo modo di sperimentare…? Forse è arrivato il momento di voltare pagina, perché per tutti i calvari dei malati oncologici non basterebbe un’eternità per scrivere le loro memorie e tribolazioni. ma soprattutto verrebbe da chiedersi, se non sono efficaci perché ancora si somministrano? 

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